科研進展

當前位置: 首 頁  >  科學研究  >  科研進展

我院在哺乳動物細胞鐵代謝領域取得重要進展

發布時間:2020-08-31  作者:  瀏覽次數:

(通訊員 吳浩)近日,國際學術期刊Redox Biology以 “Defective mitochondrial ISCs biogenesis switches on IRP1 to fine tune selective mitophagy”為題在線發表了我院微量元素營養生理生化團隊的最新研究成果,揭示了哺乳動物細胞鐵代謝與線粒體穩態的重要關系,為進一步闡明鐵穩態失衡相關疾病的病理機制指明了方向。

鐵是重要的微量元素,參與了電子傳遞及氧化磷酸化、氧氣運輸與呼吸作用、DNA復制轉錄及損傷修復等重要的生物學過程。細胞內過量的鐵可通過介導Fenton反應催化脂質過氧化,誘導細胞氧化損傷,并與多種人類疾病的發生發展緊密相關。因此,細胞內鐵穩態及鐵代謝受到多種機制的精確調控,早期研究表明鐵缺乏可損傷線粒體,重構細胞代謝模式,但其分子機制仍不清楚。

在本研究中,利用鐵螯合劑處理誘導細胞鐵匱乏,研究發現鐵缺乏可激活自噬體-溶酶體途徑依賴的線粒體降解(即線粒體自噬),且該線粒體自噬高度依賴于線粒體自噬受體分子FUNDC1,敲低FUNDC1顯著抑制該線粒體自噬的發生。線粒體是細胞鐵代謝的中心,胞質中鐵被轉運至線粒體基質用以合成血紅素及鐵硫簇,該二者是多種代謝緊密相關蛋白的活性中心。通過siRNA篩選實驗,研究發現鐵硫簇合成異常亦可誘導FUNDC1依賴的線粒體自噬,表明鐵硫簇合成異常是鐵缺乏誘導線粒體自噬的重要原因。細胞鐵代謝及鐵硫簇水平主要受鐵調節蛋白IRP1的調控,當細胞鐵缺乏或鐵硫簇合成異常時,沒有足夠的鐵硫簇與IRP1結合,導致IRP1游離并結合到一類含有IRE(鐵調節元件)的mRNA上,調節這些靶mRNA的翻譯或穩定性,調控相應蛋白的表達,繼而維持細胞鐵穩態并調控鐵代謝。研究發現鐵缺乏及鐵硫簇合成異常誘導的線粒體自噬同樣受IRP1的調節,敲低IRP1顯著抑制該線粒體自噬的水平。通過生物信息學分析,研究團隊發現FUNDC1介導的線粒體自噬的關鍵調控蛋白Bcl-xL的mRNA上含有一個典型的IRE序列,IRP1通過結合該IRE抑制Bcl-xL的翻譯。本研究因而鑒定出鐵/鐵硫簇-IRP1-Bcl-xL-FUNDC1軸在線粒體自噬及線粒體穩態中的核心調節作用,同時本研究首次發現鐵硫簇是線粒體自噬及線粒體質量控制的關鍵內源性調節因子,該研究結果對于進一步認識鐵穩態失衡相關疾病的病理機制具有重要的指導意義。

中國科學院生物物理研究所秦燕研究員及張德玖副研究員參與并指導了本研究工作,本研究得到了國家自然科學基金等項目的資助。我院吳浩研究員、中國科學院動物研究所劉壘研究員及南開大學生命科學學院陳佺教授為文章共同通訊作者,我院吳浩研究員及鄭州大學魏慧芳博士為文章共同第一作者。

論文鏈接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720308661?via%3Dihub

版權所有:Copyright ? 華中農業大學 動物科學技術學院動物醫學院

地址:湖北省武漢市洪山區獅子山1號華中農業大學動科樓

郵箱:myoffice@mail.hzau.edu.cn

電話:027-87282091

郵政編碼:430070

微信公眾號

99彩票-官网