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我院狂犬病研究團隊揭示lncRNA EDAL抑制病毒新機制

發布時間:2020-09-05  作者:  瀏覽次數:

南湖新聞網訊(通訊員 隋保坤)近日,國際學術期刊 Genome Biology在線報道了我校狂犬病研究團隊趙凌教授課題組題為 “A novel antiviral lncRNA, EDAL, shields a T309 O-GlcNAcylation site to promote EZH2 lysosomal degradation” 的最新研究成果。論文揭示了多種嗜神經病毒能夠在神經元中誘導表達長鏈非編碼RNA EDAL (lncRNA EDAL),通過調控宿主組蛋白甲基轉移酶EZH2的降解來促進抗病毒多肽PCP4L1表達從而抑制病毒增殖的分子機制,為進一步研究嗜神經病毒與宿主相互作用的機制提供了新思路。

狂犬病是由狂犬病毒引起的一種感染宿主中樞神經系統重要人獸共患病,一旦發病死亡率接近100%。狂犬病毒為嚴格的嗜神經病毒,當狂犬病毒進入機體后會沿著末梢神經系統潛入中樞神經系統,迅速感染腦內神經元并造成不可逆的神經損傷。宿主中樞神經系統中是否存在能夠有效抵抗狂犬病毒和其他嗜神經病毒入侵與感染的宿主因子是科學家關注的焦點。

近年的研究表明lncRNA在多種生命過程中發揮著極為重要的功能,而在中樞神經系統中的lncRNA是否具有抑制嗜神經病毒感染的功能目前鮮有報道。本研究作者利用狂犬病毒作為研究模型,在感染神經元細胞系N2a細胞后通過RNA-seq的技術手段找到了大量差異表達的lncRNA,并通過表達lncRNA抑制病毒的篩選實驗發現狂犬病毒誘導產生的一種全新的lncRNA EDAL能夠顯著抑制狂犬病毒的增殖,進一步研究發現EDAL能夠顯著抑制多種嗜神經病毒,包括水皰性口炎病毒(VSV)、森林腦炎病毒(SFV)和單純皰疹病毒(HSV-1)等。作者利用狂犬病毒反向遺傳操作系統在狂犬病毒基因組中插入EDAL后感染小鼠,發現與對照組相比過表達EDAL能夠顯著降低狂犬病毒在小鼠體內的致病性。

lncRNA EDAL的誘導產生及其抑制狂犬病毒增殖的模式圖

lncRNA EDAL的誘導產生及其抑制狂犬病毒增殖的模式圖

深入研究表明EDAL可以與組蛋白甲基轉移酶EZH2特異性結合并誘導EZH2通過溶酶體途徑降解。通過截短過表達實驗發現EDAL的5’端98-153 nt是誘導EZH2降解以及發揮抑制病毒功能的關鍵區段。作者通過三維結構模擬預測了EDAL 98-153 nt與EZH2的結合位點,再經過點突變、截短過表達、RNA pull-down以及EMSA等大量生化驗證后發現EDAL 98-153 nt與EZH2 N端1-337aa結合,并阻礙EZH2 T309位的O-GlcNAcylation修飾從而介導EZH2通過溶酶體途徑降解,最終造成細胞內整體的H3K27me3水平降低。進一步通過ChIP-seq篩選發現EDAL誘導的EZH2降解會造成抗病毒多肽PCP4L1啟動子處的H3K27me3水平顯著降低,從而促進其表達增加并最終抑制多種嗜神經病毒增殖。

該研究通過RNA-seq的方法篩選出一條具有抗病毒功能的全新lncRNA EDAL。EDAL通過調控宿主甲基轉移酶EZH2的翻譯后修飾來調控其降解而影響到組蛋白H3K27me3的水平并影響抗病毒多肽PCP4L1的轉錄表達。顛覆了此前EZH2只能非特異性結合lncRNA的傳統觀點,揭示了EZH2中能夠特異性結合lncRNA的新位點,為抗病毒、抗腫瘤藥物的設計提供了新思路。

據悉,該研究是狂犬病研究團隊在發現了狂犬病毒新的模式識別受體TLR7(Journal of Virology, 2020a)和宿主限制性因子IIGP1(Journal of Virology, 2020b),發掘了影響狂犬疫苗免疫效果的腸道微生物(Clinical and Translational Medicine, 2020)之后本年度取得的又一階段性研究成果。

我校動科動醫學院博士研究生隋保坤和武漢生命之美科技有限公司陳棟為論文共同第一作者,趙凌教授和武漢生命之美張翼博士為共同通訊作者。本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和校自主創新基金等經費的大力支持。

論文鏈接https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02150-9

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